強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良1型(DM1)是由肌營(yíng)養(yǎng)不良癥蛋白激酶(DMPK)3'端非翻譯區(qū)(3’UTR)的微衛(wèi)星CTG三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增引起的，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物形成核核灶，使CUG相互作用的RNA結(jié)合蛋白(RBPs)，即肌盲樣蛋白(MBNL)和CUGBP Elav樣蛋白(CELF)產(chǎn)生失調(diào)。

雖然傳統(tǒng)上被歸類為肌病，但DM1是一種多系統(tǒng)疾病，也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，大大降低患者的生活質(zhì)量。成人發(fā)病的DM1的認(rèn)知缺陷被認(rèn)為是神經(jīng)退行性的，部分原因是MBNL1/2隔離導(dǎo)致胎兒Tau亞型的重新表達(dá)。

圖片來源: https://pubmed.ncbi.nlm./35767654/

近日，來自加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究者們?cè)赟ci. Transl. Med雜志上發(fā)表了題為“MECP2-related pathways are dysregulated in a cortical organoid model of myotonic dystrophy”的文章，該研究提供了證據(jù)，表明早發(fā)性DM1可能涉及神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的通路，并確定N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑是治療DM1神經(jīng)元缺陷的潛在途徑。

強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良1型(DM1)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，由肌營(yíng)養(yǎng)不良癥蛋白激酶(DMPK)基因3'端非翻譯區(qū)CTG微衛(wèi)星重復(fù)序列擴(kuò)增(MRE)引起。盡管DM1是最常見的成人起病的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，但先天性到青少年起病的DM1患者可以沿著自閉癥譜系表現(xiàn)出衰弱的神經(jīng)認(rèn)知癥狀，其特征可能是宮內(nèi)皮質(zhì)缺陷。然而，CTG MRE導(dǎo)致這些發(fā)育中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)表現(xiàn)的分子機(jī)制尚不清楚。

在本研究中，研究者發(fā)現(xiàn)在DM1患者誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞(IPSCs)三維(3D)皮質(zhì)器官成熟早期發(fā)現(xiàn)的CUG焦點(diǎn)導(dǎo)致CUGBP Elav樣家族成員2(CELF2)蛋白過度磷酸化。完整的單細(xì)胞RNA測(cè)序和增強(qiáng)的交聯(lián)和免疫沉淀(ECLIP)分析表明，CELF2蛋白-RNA底物相互作用的減少導(dǎo)致谷氨酸能神經(jīng)元興奮性突觸信號(hào)關(guān)鍵基因的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)，包括甲基-CpG結(jié)合蛋白2(MECP2)途徑的關(guān)鍵成分。

皮層神經(jīng)元中CELF2蛋白-RNA相互作用的喪失擾亂了神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)

圖片來源: https://pubmed.ncbi.nlm./35767654/

在本研究中，研究者報(bào)告了治療DM1的潛在途徑，包括使用RNA靶向基因療法來消除有毒的CUG擴(kuò)展的DMPK轉(zhuǎn)錄本，并表明正在開發(fā)的針對(duì)MECP2相關(guān)疾病的治療方法也可能對(duì)DM1的早期神經(jīng)表現(xiàn)有效。研究者證明了NMDA拮抗劑氫溴酸右美沙芬可以防止谷氨酸分泌和神經(jīng)元丟失的毒性升高，并提出使用NMDA拮抗劑來治療DM1的早發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Kathryn H. Morelli et al. MECP2-related pathways are dysregulated in a cortical organoid model of myotonic dystrophy. Sci Transl Med. 2022 Jun 29;14(651):eabn2375. doi: 10.1126/scitranslmed.abn2375.