多發(fā)性硬化（Multiple Sclerosis，MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性脫髓鞘疾病和在全球引起青壯年殘疾的最重要病因。T 淋巴細(xì)胞主導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)攻擊髓鞘，累及視神經(jīng)、脊髓、腦干、腦室周圍白質(zhì)等部位，導(dǎo)致視力異常、肢體運(yùn)動障礙和共濟(jì)失調(diào)等臨床癥狀。多發(fā)性硬化癥的核心機(jī)制源于 T 淋巴細(xì)胞失去自身免疫耐受。但是，其觸發(fā)因素，部位，以及如何維系自身反應(yīng)性和驅(qū)動疾病進(jìn)展的機(jī)制，至今仍不清楚。因此，當(dāng)前沒有治愈多發(fā)性硬化癥的療法，控制疾病進(jìn)展的藥物療效也非常有限。

多發(fā)性硬化癥患者發(fā)病機(jī)制研究既往局限于來源于外周血和腦脊液的自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞。骨髓作為成人主要的造血器官，也是成人 T 細(xì)胞發(fā)育的中樞免疫器官，對啟動和維持機(jī)體免疫應(yīng)答具有核心作用。然而迄今還不知道，骨髓在自身免疫反應(yīng)的起源與演變中具有哪些作用，對多發(fā)性硬化癥疾病進(jìn)展又有什么影響？

2022年6月15日，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉強(qiáng)教授課題組在 Cell 在線發(fā)表了題為：Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression 的論文。

使用單細(xì)胞測序、譜系分析和流式細(xì)胞術(shù)，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）患者骨髓造血系統(tǒng)上游的造血干細(xì)胞（Hematopoietic Stem Cell，HSC）發(fā)生活化，進(jìn)而向髓系偏倚，造成下游單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞明顯增加。

為了評估髓系增生對自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞的作用，研究團(tuán)隊使用 TCR 測序發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化癥患者骨髓內(nèi)的 T 細(xì)胞克隆數(shù)量和多樣性明顯增加。

在最新這項研究中，為了探討多發(fā)性硬化癥患者骨髓發(fā)生髓系增生的原因，研究團(tuán)隊通過蛋白質(zhì)組發(fā)現(xiàn)神經(jīng)抗原特異性 T 細(xì)胞由趨化因子 CXCL12 引導(dǎo)下大量歸巢至骨髓。Nano-string RNA 測序顯示，神經(jīng)抗原特異性 T 細(xì)胞到達(dá)骨髓后高表達(dá) CCL5，引起髓系增生。

為了解析異常髓系增生對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，研究團(tuán)隊使用譜系示蹤技術(shù)描繪了MS小鼠模型骨髓新生細(xì)胞的命運(yùn)圖譜，發(fā)現(xiàn)骨髓新生的髓系細(xì)胞在骨髓和腦內(nèi)擴(kuò)增神經(jīng)抗原特異性 T 細(xì)胞，加速腦和脊髓內(nèi)脫髓鞘損傷。這些發(fā)現(xiàn)表明，骨髓異常髓系增生驅(qū)動多發(fā)性硬化進(jìn)展（圖1）。