目標(biāo)討論有關(guān)在歐盟和美國開發(fā)生物仿制藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的問題，特別關(guān)注用于治療炎性疾病的單克隆抗體。 文獻(xiàn)來源：https:///10.1016/j.semarthrit.2015.04.002 方法搜索互聯(lián)網(wǎng)以及PubMed是在2014年6月進(jìn)行的，用于生物仿制藥臨床開發(fā)的相關(guān)信息，使用關(guān)鍵詞生物仿制藥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，銀屑病關(guān)節(jié)炎，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎和強(qiáng)直性脊柱炎。歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品和藥物管理局（FDA）網(wǎng)站搜索了生物仿制藥指南。 結(jié)果EMA在十年前開始發(fā)布生物仿制藥開發(fā)指南草案，并批準(zhǔn)了許多生物仿制藥。美國食品和藥物管理局已發(fā)布指南草案，為生物仿制藥的非臨床和臨床開發(fā)提供逐步考慮因素，但尚未批準(zhǔn)該途徑下的生物仿制藥。 結(jié)論臨床試驗(yàn)旨在解決在非臨床開發(fā)后可能仍然存在的關(guān)于所提出的生物仿制藥與參考產(chǎn)品的相似性的不確定性。藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究構(gòu)成了早期臨床開發(fā)的支柱，并為3期臨床開發(fā)提供了依據(jù)。臨床開發(fā)中需要考慮的因素包括研究人群，設(shè)計(jì)，終點(diǎn)，樣本量，持續(xù)時(shí)間和分析方法。 介紹十多年前生物制劑的出現(xiàn)改變了慢性炎癥性疾病（CIDs）的治療，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA），牛皮癬（PsO），銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA），克羅恩病（ CD），潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和強(qiáng)直性脊柱炎（AS）[1]。這些生物制劑包括靶向促炎細(xì)胞因子的單克隆抗體或衍生物，最常見的是腫瘤壞死因子α（TNF-α）[2]。 盡管這些生物療法有益于治療這些病癥，但并非所有使用它們的患者都能接受它們[3] 。為了增加獲得生物療法的途徑，通過“平價(jià)醫(yī)療法案”（ACA），特別是美國創(chuàng)建了生物仿制藥開發(fā)的途徑，類似于為小分子仿制藥開發(fā)而創(chuàng)建的途徑。2009年生物制劑價(jià)格競爭與創(chuàng)新法案（BPCI）（§351（k）途徑）[4]。 鑒于生物制劑的分子結(jié)構(gòu)及其制造的復(fù)雜性，不可能為生物制劑制造相同的分子或“仿制藥”。為了應(yīng)對BPCI，并考慮到化學(xué)合成的小分子藥物和生物制劑之間的差異，美國食品和藥物管理局已經(jīng)發(fā)布了六個(gè)指南草案，用于開發(fā)高度相似的生物制劑，也稱為生物仿制藥（表1）[5]，[6]，[7]，[8]，[9]，[10]。美國食品藥品管理局于2005年發(fā)布了指導(dǎo)原則，之后，EMA發(fā)布了許多指南，其中許多涉及單克隆抗體，并在2014年底批準(zhǔn)了19種生物仿制藥[11]，[12] 。自2012年FDA草案指南首次發(fā)布以來，美國尚未批準(zhǔn)用于慢性炎癥性疾病的生物仿制藥。然而，F(xiàn)DA最近接受了兩家制造商申請批準(zhǔn)生物仿制藥的申請，這將是首批審核的產(chǎn)品。由BPCI法案[13]，[14] 產(chǎn)生的351（k）途徑。由于許多其他生物制劑的專利，包括那些用于治療慢性炎癥性疾病的生物制劑，在未來幾年內(nèi)到期，生物制劑如生物制劑如阿巴西普，阿達(dá)木單抗，英夫利昔單抗，利妥昔單抗和托珠單抗正在開發(fā)中 [2]， [ 15]。 FDA的草案指南和EMA生物仿制藥開發(fā)指南都建議采用科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹鸩椒?，這與普通的小分子藥物不同。本文重點(diǎn)介紹了FDA關(guān)于生物仿制藥開發(fā)指南的一些主要建議，重點(diǎn)關(guān)注與人體臨床開發(fā)相關(guān)的建議。 FDA對生物仿制藥的定義FDA 以下列方式描述了生物仿制藥：“ 生物制品與參考產(chǎn)品高度相似，盡管臨床上不活躍的成分存在細(xì)微差別，并且在安全性，純度方面，生物制品與參比產(chǎn)品之間沒有臨床意義上的差異，和產(chǎn)品的效力“ [5]。該定義清楚地表明，生物仿制藥不是參考產(chǎn)品的精確拷貝，并且生物仿制藥和參比產(chǎn)品之間在純度和效力方面的任何差異都不具有臨床意義。 為什么生物仿制藥與參考產(chǎn)品不同？作為高度復(fù)雜的蛋白質(zhì)，生物制劑和生物仿制藥需要比小分子藥物更復(fù)雜的制造工藝[2]。因?yàn)樯镏圃爝^程與最終產(chǎn)品的特征之間存在著密切的關(guān)系 [16]，制造過程通常仍然是專有信息 [2]， [16]， [17]， [18] 。因此，使用當(dāng)今的技術(shù)，無法生成參考產(chǎn)品的精確副本。即使是源材料的微小變化也總是會導(dǎo)致生物分子的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，并可能導(dǎo)致其生物學(xué)效應(yīng)和分解產(chǎn)品[2]。 在生物制劑（包括生物仿制藥）的生產(chǎn)過程中，可能難以避免批次之間的變異性以及生物制品的特性，強(qiáng)度和純度隨時(shí)間的變化，這與“工藝漂移”有關(guān)。變化的例子包括改變產(chǎn)品的同種型，三維蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，酸堿變體的數(shù)量和糖基化譜。這些變化（通常是由于源材料的變異性，使用的細(xì)胞系，提取和純化過程以及規(guī)模變化）可能導(dǎo)致臨床療效或安全性的改變 [16]，[19]。因此，當(dāng)發(fā)生這種變化時(shí)，生物制品的制造商需要進(jìn)行復(fù)雜的多組分可比性研究，以證明該變化不會對目前批準(zhǔn)的生物制品的特性，純度或效力產(chǎn)生不利影響[6] 。國際協(xié)調(diào)會議（ICH）Q5E指南中描述的可比性練習(xí)包括分析測試，生物測定，以及在某些情況下的非臨床和臨床研究[20]。。相比之下，EMA和FDA對生物仿制藥的要求遵循相同的原則，但更廣泛，需要非臨床和臨床研究。這種差異是由于參考產(chǎn)品的可比性在同一制造商內(nèi)并基于已知的工藝變化進(jìn)行評估，而生物仿制藥開發(fā)是一個(gè)必須從頭設(shè)計(jì)的過程，因?yàn)楝F(xiàn)在涉及不同的制造商[6]，[21]。 FDA起草了關(guān)于生物仿制藥臨床開發(fā)的指南與一種新型生物制劑一樣，生物仿制藥的開發(fā)遵循科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹鸩竭^程。然而，與一種新型生物制劑不同，生物仿制藥也遵循一種全面的證據(jù)方法，強(qiáng)調(diào)物理化學(xué)，生物學(xué)和臨床前研究以建立生物相似性，臨床開發(fā)側(cè)重于確認(rèn)和解決任何有關(guān)生物相似性的遺留不確定性（圖1）） [5]， [9]， [21]。因?yàn)閰⒖籍a(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)是基礎(chǔ)，生物仿制藥開發(fā)的主要目標(biāo)是證明生物仿制藥的純度，效力和安全性與參考產(chǎn)品相似，而不是獨(dú)立地確定生物仿制藥的功效和安全性[5 ]。然而，需要進(jìn)行一項(xiàng)或多項(xiàng)臨床研究來證明生物仿制藥的安全性[5]。 圖1。新型生物制劑和生物仿制藥的相關(guān)數(shù)據(jù)要求。支持監(jiān)管批準(zhǔn)新型生物制品的數(shù)據(jù)要求更多地強(qiáng)調(diào)臨床開發(fā)的第1,2和3期，而生物仿制藥的開發(fā)則更多地強(qiáng)調(diào)非臨床（物理化學(xué)，生物和動(dòng)物）的發(fā)展。PD = 藥效學(xué); PK = 藥代動(dòng)力學(xué) [21]。 為了滿足FDA的要求，生物仿制藥的臨床開發(fā)始于研究，以證明相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）與相關(guān)人群中的參考產(chǎn)品[9] 。早期臨床開發(fā)中還包括關(guān)注安全性的研究，包括免疫原性（參見本期“臨床實(shí)踐中的生物仿制藥安全因素”）。一旦PK，PD和免疫原性與參考產(chǎn)品相似，就會進(jìn)行至少一項(xiàng)3期臨床可比性試驗(yàn)，以確認(rèn)敏感人群的相似療效和安全性[21]。 早期臨床研究的考慮因素在生物仿制藥和參考產(chǎn)品之間證明人類相似性的PK和PD研究可為選擇性和有針對性的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)方法提供科學(xué)依據(jù)[5]。PK研究確定了身體對生物制劑的作用，而PD研究確定了生物學(xué)對身體的作用[22] 。通常使用80-125％的范圍來證明PK / PD 評估 的90％置信水平的等效性[23]，[24]。PK研究評估參考產(chǎn)品的所有活性成分的暴露量，通過劑量（藥物輸入到身體）和血漿和其他生物液體中單一或整合藥物濃度的各種測量值，例如峰值濃度（C max），給藥后測量的最低濃度（C min），多次給藥期間下一次給藥前的濃度（C trough ss ）和血漿/血液濃度 - 時(shí)間曲線下面積（AUC）[9]。PD標(biāo)記評估對參考產(chǎn)品的反應(yīng)[9]。對于選擇PD標(biāo)記物，重要的是要考慮：（1）PD標(biāo)記物相對于給藥的發(fā)作時(shí)間，（2）PD標(biāo)記物在參照產(chǎn)品的暴露范圍內(nèi)的動(dòng)態(tài)范圍，（3）PD的敏感性。生物仿制藥和參考產(chǎn)品之間差異的標(biāo)記，（4）PD標(biāo)記物與參考產(chǎn)品作用機(jī)制的相關(guān)性，（5）PD標(biāo)記物的變化與臨床結(jié)果之間的關(guān)系[9]。 對于PK和PD評估，評估已知與有效性臨床相關(guān)的措施可以為生物相似性的證明提供強(qiáng)有力的支持。對于PK，常見的衡量指標(biāo)是暴露（例如血清濃度隨時(shí)間的變化）[5] 。對于PD，測量的實(shí)例包括美國風(fēng)濕病學(xué)會 20％（ACR 20）應(yīng)答率和RA中的疾病活動(dòng)性評分28 （DAS28），克羅恩病活動(dòng)指數(shù)和強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)評分（ASAS或ASDAS） [ 25]，[26]，[27] 。盡管許多人都建立了敏感和臨床重要的 PD終點(diǎn)或檢測方法炎癥性疾病，沒有直接的PD測量可歸因于患者的抗腫瘤壞死因子生物制劑[28]。當(dāng)PD終點(diǎn)與臨床結(jié)果不密切相關(guān)時(shí)，使用多種互補(bǔ)PD測定可能是最有用的。因?yàn)镻D測定高度依賴于生物仿制藥的藥理學(xué)活性，所以用于測定驗(yàn)證的方法和測定性能的特征可以根據(jù)具體的PD測定而不同。特異性，可靠性和穩(wěn)健性的證明仍然是選擇PD測定的指導(dǎo)原則[9]。如果終點(diǎn)尚未確定，則與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論可能是適當(dāng)?shù)摹?/span> 評估PK和PD的臨床試驗(yàn)通?；谒x擇的群體和相關(guān)因素設(shè)計(jì)，以及關(guān)于參考產(chǎn)品的人PK和PD的種內(nèi)和種間變異性的已知[5]。臨床藥理學(xué)研究應(yīng)在受試者或患者人群中進(jìn)行，最有可能提供生物仿制藥和參考產(chǎn)品之間差異的敏感度量。受試者總數(shù)應(yīng)為相似性評估提供足夠的力量[9]。對于許多藥物，人類PK和PD研究是在健康志愿者中進(jìn)行的，如果該產(chǎn)品可以安全地給予該人群[9]。然而，對于生物制劑，有一些關(guān)于使用健康志愿者的關(guān)鍵考慮因素。首先，健康受試者可能比有疾病的人群具有更高的免疫原性反應(yīng)（取決于人群中的背景護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是否具有免疫抑制作用和其他人群因素）[9]，[29]。其次，如果已知與指征或其治療相關(guān)的疾病會改變參考產(chǎn)品的PK，則健康受試者是不合適的[9]，[30] 。與性別，種族，腎功能或肝功能相關(guān)的PK差異也可能需要特別考慮。 用于炎性疾病的生物仿制藥的臨床試驗(yàn)通常采用平行設(shè)計(jì)而不是交叉設(shè)計(jì)。在平行設(shè)計(jì)中，受試者被隨機(jī)分配到兩個(gè)（或更多個(gè)）治療組中的一個(gè)。雖然平行設(shè)計(jì)中各組之間的治療方法不同，但所有受試者都以盡可能相似的方式進(jìn)行治療。在交叉研究中，受試者在第一個(gè)研究期間接受一次治療，在第二個(gè)研究期間接受不同的治療，在兩個(gè)時(shí)期之間有沖洗階段以使身體清除第一次治療[5]，[9]，[31]，[32] 。因?yàn)?/span>消除了半衰期用于炎性疾病的生物制劑通常需要一周或更長時(shí)間，沖洗階段可能是數(shù)周或數(shù)月，這使得交叉設(shè)計(jì)變得不切實(shí)際[9]。此外，如果患者沒有穩(wěn)定的疾病，交叉設(shè)計(jì)可能不合適[32] 。此外，交叉設(shè)計(jì)中的清除期經(jīng)常導(dǎo)致炎性疾病的發(fā)作，這可以導(dǎo)致增強(qiáng)的安慰劑反應(yīng)，因?yàn)檠９馔ǔＷ陨硐恕?/span> 給藥劑量和給藥途徑應(yīng)與參考產(chǎn)品相同[33]。如果參考產(chǎn)品可以以多劑量或通過多種途徑給藥，則在臨床試驗(yàn)中待測試的劑量和給藥途徑是確定對于檢測生物仿制藥和參比產(chǎn)品之間PK和PD差異最敏感的那些。[5] 。因此，所選擇的劑量是指示參考產(chǎn)品的劑量，并且是劑量 - 反應(yīng)曲線的最陡部分[5]。建模和模擬工具可用于選擇最佳信息劑量或劑量以評估PD相似性[9]。 對第3階段臨床可比性試驗(yàn)的考慮第3階段臨床可比性試驗(yàn)旨在解決在完成物理化學(xué)，生物學(xué)和臨床前研究以及人類PK，PD和免疫原性研究后，生物仿制藥相對于參考產(chǎn)品的有效性和安全性仍然存在的不確定性[5] ]。此外，參考產(chǎn)品的安全性問題歷史可能需要對生物仿制藥進(jìn)行更廣泛的3期臨床研究，而長期且相對安全的營銷歷史可能需要選擇性和有針對性的方法[5]。 對于生物仿制藥開發(fā)，第3階段臨床等效試驗(yàn)應(yīng)證明所提出的生物仿制藥相對于參考產(chǎn)品既沒有降低也沒有增加活性[5]。也就是說，目標(biāo)是證明生物仿制藥和參考產(chǎn)品之間在功效或安全性方面的任何差異小于預(yù)期的“臨床等效性” [34]。這樣的等效邊際是試驗(yàn)的關(guān)鍵，可以基于參考產(chǎn)品與安慰劑治療效果中觀察到的歷史差異[33]，[35]。生物仿制藥開發(fā)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與任何其他生物制品的設(shè)計(jì)沒有什么不同，其中考慮了患者人群，樣本量，終點(diǎn)和研究持續(xù)時(shí)間。生物仿制藥的臨床開發(fā)還提供了與參考產(chǎn)品的嚴(yán)格的頭對頭比較。 研究設(shè)計(jì)優(yōu)勢試驗(yàn)通常用于證明一種治療優(yōu)于另一種治療（如安慰劑），但不適用于生物仿制藥的開發(fā)，因?yàn)樽C明優(yōu)勢不是目標(biāo)。相反，在評估生物仿制藥時(shí)，非優(yōu)勢試驗(yàn)更有用。非優(yōu)勢試驗(yàn)可分為等效或非劣效設(shè)計(jì)[36]。這兩種設(shè)計(jì)方案都包含在2012年FDA科學(xué)草案指南[5]中。然而，在實(shí)踐中，通常使用等效設(shè)計(jì)，因?yàn)樽C明生物仿制藥等同于參考產(chǎn)品是目標(biāo)。 在使用基于預(yù)定范圍的雙側(cè)檢驗(yàn)的等效性試驗(yàn)中，零假設(shè)是生物仿制藥是（1）低于參考產(chǎn)品或（2）基于預(yù)先指定的等效邊際優(yōu)于參考產(chǎn)品[5] 。選擇等效邊緣使得能夠在95％置信區(qū)間檢測生物仿制藥和參考產(chǎn)品之間有效的臨床意義差異[35]。等價(jià)邊際的上（優(yōu)勢）和下（下）界限一般都是相同的[5]。等價(jià)設(shè)計(jì)的目標(biāo)是拒絕非對等的零假設(shè)，并接受兩種處理（在這種情況下，生物仿制藥和參考產(chǎn)品）是等價(jià)的替代假設(shè)（即，兩者之間的差異不是臨床和統(tǒng)計(jì)上的有意義的）[34]。這是通過確定參考產(chǎn)品和生物仿制藥之間的主要終點(diǎn)的差異是否在90％或95％置信區(qū)間的等效邊際內(nèi)來完成的。在圖2中，兩種處理是等價(jià)的，因?yàn)?5％置信區(qū)間的下邊界大于較低的等值邊際[34]。 圖2 例如， 在RA患者（PLANETRA）中評估自身免疫性疾病 iNvEstigtigational Drug CT-P13的3期臨床可比性試驗(yàn)計(jì)劃將活性 RA患者的生物仿制藥與參考英夫利昔單抗進(jìn)行了比較，對甲氨蝶呤的反應(yīng)不充分。預(yù)先指定的等效邊際選擇為在參考產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中觀察到的治療效果的15％或50％。在第30周，用生物仿制藥治療的患者的ACR 20反應(yīng)為60.9％，參考產(chǎn)品為58.6％[25]。。由于兩種生物制劑之間的差異為2.3％，差異的95％CI（-6％和10％）在預(yù)定的15％范圍內(nèi)，生物仿制藥被認(rèn)為具有與該患者群體中的參考產(chǎn)品相當(dāng)?shù)寞熜 25]。 在某些情況下，單側(cè)非劣效性設(shè)計(jì)可能是有利的，因?yàn)檫@種設(shè)計(jì)允許比等效設(shè)計(jì)更小的樣本量[5]。如果已充分確定參考產(chǎn)品在臨床效果的最大水平或附近使用，則該設(shè)計(jì)可能是合適的。因?yàn)樯锓轮扑庨_發(fā)的目標(biāo)之一是確定生物仿制藥不會比參考產(chǎn)品帶來更高的安全性或免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，非劣效性設(shè)計(jì)可能足以評估免疫原性或其他安全性結(jié)果，前提是免疫原性較低或其他安全事件不會產(chǎn)生療效影響[5]。使用單側(cè)非劣效性設(shè)計(jì)，證明一種產(chǎn)品不劣于另一種產(chǎn)品并不意味著這兩種產(chǎn)品是等價(jià)的[37]，因此，它通常不適用于用于治療炎性疾病的復(fù)雜生物制劑。 樣本量的確定3期臨床和療效試驗(yàn)的樣本量和持續(xù)時(shí)間應(yīng)允許（1）充分暴露于生物仿制藥和參考產(chǎn)品; （2）檢測相關(guān)安全信號（包括免疫原性），罕見事件或需要長時(shí)間暴露的事件除外; （3）檢測生物仿制藥和參考產(chǎn)品之間在有效性和安全性方面的臨床意義差異。需要仔細(xì)考慮樣本量，因?yàn)樗茄芯磕芰ψ钪匾臎Q定因素之一（如果治療之間存在差異，則試驗(yàn)將證明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。樣本大小可能受特定治療效果，效果大小的影響參考產(chǎn)品和等效邊際因?yàn)闃颖敬笮‰S著等價(jià)邊際變窄而增加[5]，[36]。等效性試驗(yàn)中樣本量的確定與優(yōu)勢設(shè)計(jì)中的相似，除了等效性試驗(yàn)必須在確定中考慮等效邊際[38]。與使用雙面設(shè)計(jì)的試驗(yàn)相比，單側(cè)非劣效性設(shè)計(jì)通常需要更小的樣本量[38]。 確定研究持續(xù)時(shí)間第3階段試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間應(yīng)反映正在研究生物仿制藥的疾病的臨床實(shí)際情況。在課堂上使用參考產(chǎn)品和其他代理的經(jīng)驗(yàn)可能是有用的指南[5] 。由于大多數(shù)風(fēng)濕病情況本質(zhì)上是慢性的，伴有惡化和緩解期，因此3期臨床試驗(yàn)應(yīng)足夠長，以使生物仿制藥發(fā)揮其有利和有害作用 [36]。長期試驗(yàn)的可能缺點(diǎn)是縱向偏差，因?yàn)檫@可能影響療效比較?？v向偏差可能是由于患者/醫(yī)生的行為干擾，喜劇和選擇性輟學(xué)[36]造成的。。與使用標(biāo)準(zhǔn)療法或安慰劑的新療法相比，這似乎不太可能用于生物仿制藥的開發(fā)。同樣重要的是要意識到許多臨床上重要的不良事件以相對較低的頻率發(fā)生，并且它們在臨床試驗(yàn)的時(shí)間范圍內(nèi)發(fā)生的概率很低[36] 。因此，藥物警戒措施至關(guān)重要，是長期安全評估所必需的。 選擇終點(diǎn)當(dāng)將生物仿制藥與參考產(chǎn)品進(jìn)行比較時(shí)，重要的是選擇與所討論的疾病狀態(tài)相關(guān)且足夠敏感的終點(diǎn)，以檢測生物仿制藥與其參考產(chǎn)品之間的功效和安全性的臨床相關(guān)差異[如果有的話] [ 5]。終點(diǎn)通常應(yīng)該是參考產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中使用的一個(gè)或多個(gè); 如果沒有，那么選擇應(yīng)該是科學(xué)合理的[5]。對于許多炎癥性疾病，這些終點(diǎn)通常與風(fēng)濕病的結(jié)果測量（OMERACT）框架（www.omeract.org）一致。 可以選擇兩種類型的功效終點(diǎn)。臨床終點(diǎn)是直接影響患者的終點(diǎn)，而替代終點(diǎn)或標(biāo)記反映的是與真實(shí)終點(diǎn)相關(guān)但尚未影響患者的情況[36] 。在風(fēng)濕病學(xué)中，目前沒有可接受的替代標(biāo)志物，因?yàn)樵S多生物標(biāo)志物與免疫疾病無關(guān)的因素混淆 [39]。 使用自適應(yīng)設(shè)計(jì)和中期分析盡管生物仿制藥開發(fā)過程旨在為臨床開發(fā)提供選擇性和有針對性的方法，但臨床開發(fā)所需的時(shí)間和資源仍然相當(dāng)可觀。因此，人們對進(jìn)一步改進(jìn)生物仿制藥的臨床開發(fā)的其他策略感興趣。一種方法可能是使用自適應(yīng)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)最近已用于創(chuàng)新生物制劑的第3階段研究，用于治療UC [40]，[41]。自適應(yīng)設(shè)計(jì)包括根據(jù)數(shù)據(jù)分析（通常是臨時(shí)數(shù)據(jù)）修改研究設(shè)計(jì)或假設(shè)的一個(gè)或多個(gè)特定方面的前瞻性計(jì)劃機(jī)會[42]。中期數(shù)據(jù)的分析可以完全盲目的方式或以非盲的方式進(jìn)行，并且可以在有或沒有正式的統(tǒng)計(jì)假設(shè)檢驗(yàn)的情況下進(jìn)行。在非盲的情況下，必須確保學(xué)習(xí)完整性的保障措施[42]。 自適應(yīng)研究設(shè)計(jì)允許廣泛的方案修改，例如，資格標(biāo)準(zhǔn)，樣本量，治療方案以及主要和次要終點(diǎn)[42] 。自適應(yīng)設(shè)計(jì)試驗(yàn)的好處包括簡化臨床開發(fā)和最小化成本。自適應(yīng)設(shè)計(jì)試驗(yàn)也可能提供更多信息[42]。 然而，適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)有可能引入偏倚和錯(cuò)誤結(jié)論的可能性，盡管可以進(jìn)行修改以充分考慮分析的變化[42]。在有效證明有效性或相反沒有觀察到治療效果的情況下，可以使用諸如O'Brien-Fleming邊界的方法來促進(jìn)早期研究終止[42]。迄今為止，尚未在生物仿制藥的臨床開發(fā)中使用適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)。 意向治療和按方案分析意向治療（ITT）和按方案（PP）分析是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析的兩種常用方法。ITT方法保持隨機(jī)化的完整性，因?yàn)樗S機(jī)化的所有受試者，無論他們是否接受指定的治療（以及因任何原因退出研究的人，包括違反協(xié)議）。PP方法僅包括接受指定治療并遵循方案的受試者。因此，在優(yōu)勢試驗(yàn)中，PP分析提供了治療組的優(yōu)化比較，而ITT分析提供了保守的比較。相反，ITT分析往往會增加等效或非劣效性試驗(yàn)陽性結(jié)果的可能性。在這些試驗(yàn)中，PP分析將是更保守的，因此是首選方法，而ITT分析可以用作次要分析[34]，[37]。 數(shù)據(jù)外推作為生物仿制藥開發(fā)指南的一部分，F(xiàn)DA提供了有關(guān)適應(yīng)癥的臨床數(shù)據(jù)外推的建議。如果通過滿足FDA對許可證的要求確定了生物仿制藥的相似性，則生物仿制藥可能被許可用于獲得參考產(chǎn)品許可的一種或多種其他適應(yīng)癥。為此，必須提供科學(xué)依據(jù)來推斷每種病癥的臨床數(shù)據(jù)[5]。推斷的一個(gè)關(guān)鍵考慮因素是在第3階段臨床試驗(yàn)中選擇要研究的敏感人群，即生物仿制藥和參考產(chǎn)品之間在安全性（包括免疫原性）和有效性方面存在臨床意義差異的人群最有可能被發(fā)現(xiàn)[5]。 雖然FDA的指導(dǎo)通常是那些由EMA和發(fā)出一致的世界健康組織（WHO）[31] ，[43] ，也有監(jiān)管機(jī)構(gòu)和醫(yī)護(hù)人員之間的不同觀點(diǎn)。該主題將在即將到來的補(bǔ)充中討論。 得到教訓(xùn)盡管生物仿制藥開發(fā)為選擇性和有針對性的臨床計(jì)劃提供了在完成臨床前試驗(yàn)后解決未解決問題的機(jī)會，但除了早期臨床試驗(yàn)外，第3階段臨床可比性試驗(yàn)是該過程的重要部分。例如，在一種生物仿制藥的臨床開發(fā)過程中，僅在進(jìn)行第3階段試驗(yàn)期間檢測到抗人生長激素抗體發(fā)生率的增加。盡管使用最先進(jìn)的方法證明了與物理化學(xué)，生物學(xué)和臨床前研究的相似性，但仍進(jìn)行了這一觀察。實(shí)施敏感的，特定于過程的分析確定問題的根源，通過額外的3期臨床試驗(yàn)證實(shí)其解決方案 [44]。 總結(jié)和結(jié)論生物制劑在治療炎性病癥如RA，JIA，PsO，PsA，CD，UC和AS中起重要作用。在歐洲，EMA發(fā)布了許多促進(jìn)臨床試驗(yàn)開發(fā)的指南，其中許多涉及單克隆抗體，并已批準(zhǔn)19種生物仿制藥至今。在美國，為了增加患者對生物制品的獲取，通過了2009年BPCI法案以及FDA在2012 - 2014年發(fā)布指導(dǎo)草案以促進(jìn)這一途徑，創(chuàng)造了一條途徑。FDA確定臨床調(diào)查的目標(biāo)但關(guān)鍵作用，以解決分析和臨床前調(diào)查完成后剩余的不確定性。生物仿制藥的臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施遵循與大多數(shù)藥物和生物制劑的臨床試驗(yàn)相似的原則，盡管建立對參考產(chǎn)品的優(yōu)越性不是目標(biāo)。必須仔細(xì)確定研究設(shè)計(jì)要素，因?yàn)樗鼈兪菣z測生物仿制藥和參比產(chǎn)品之間在臨床上有意義的安全性和有效性差異的關(guān)鍵決定因素（表2）。 References
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