普樂沙福分別于2008和2018年在美國和中國獲批，聯(lián)合G-CSF用于接受自體造血干細胞移植的非霍奇金淋巴瘤患者的造血干細胞動員。有力證據(jù)來自兩項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期關(guān)鍵性研究^5,6，研究的主要終點為≤4天采集到≥5×10⁶/kg CD34＋細胞的患者比例。

59.3% vs 19.6%, 美國FDA注冊Ⅲ期臨床研究

美國Ⅲ期研究納入298例需要接受自體造血干細胞移植的非霍奇金淋巴瘤患者（達到第一次或第二次完全或部分緩解），隨機分配至普樂沙福+G-CSF組（n=150）或安慰劑+G-CSF組（n=148）。

◎ 動員能力和采集時間對比

普樂沙福組59.3%的患者在≤4天采集到≥5×10⁶/kg CD34＋細胞，而安慰劑組僅19.6%(P＜0.001，圖1)；≤4天采集到≥2×10⁶/kg CD34＋細胞的患者比例，普樂沙福組也顯著高于安慰劑組（86.7% vs 47.3%，P＜0.001，圖1)。普樂沙福組達到優(yōu)質(zhì)動員的中位采集天數(shù)為3天，而安慰劑組在該時間內(nèi)未達到（P＜0.001)；且在第2個采集日普樂沙福組有49.1%的患者采集到≥5×10⁶/kg CD34＋細胞，安慰劑組只有14.2%的患者實現(xiàn)優(yōu)質(zhì)動員（P＜0.0001，圖2）；同時，普樂沙福組達到達標動員的時間也顯著短于安慰劑組（1天 vs 3天，P＜0.001）。

圖1 美國FDA注冊III期研究：普樂沙福組≤4天

達到優(yōu)質(zhì)動員和達標動員的患者更多

 圖2 美國FDA注冊Ⅲ期研究：第2個采集日，

普樂沙福組近半患者實現(xiàn)優(yōu)質(zhì)動員

◎ 動員后移植

干細胞動員后，普樂沙福組90%的患者接受移植，安慰劑對照組只有55.4%的患者接受移植(P＜0.001)。

◎ 安全性

普樂沙福組與安慰劑組的不良事件（AE）發(fā)生率相似，表明在G-CSF的基礎上聯(lián)用普樂沙福不增加AE發(fā)生率。大多數(shù)AE的嚴重程度為輕度至中度。最常見的普樂沙福相關(guān)不良事件為胃腸道疾病[腹瀉（38%）、惡心（17.3%）、腹痛（6.0%）、脹氣（5.3%）]和注射部位反應[局部紅斑（29.3%）、局部瘙癢（8.0%）]。普樂沙福組與安慰劑組的嚴重AE發(fā)生率相似：兩組在研究第一階段（隨機分配→高劑量化療）的嚴重AE發(fā)生率分別為5.3%和6.9%，在研究第二階段（化療第1天→移植后血小板或中性粒細胞植入第1天）分別為18.5%和20.7%，在研究第三階段（移植后第1天→移植后第12個月）分別為20.0%和17.1%。

62% vs 20%, 中國注冊Ⅲ期臨床研究

中國的III期臨床研究在16個研究中心開展， 100例NHL患者隨機1∶1分配至普樂沙福聯(lián)用G-CSF組或安慰劑聯(lián)用G-CSF組。

◎ 動員能力和采集時間

普樂沙福組在≤4天采集到≥5×10⁶ /kg CD34＋細胞的患者比例顯著高于安慰劑組（62% vs 20%，P＜0.0001，圖3），采集到≥2×10⁶ /kg CD34＋細胞的患者比例也顯著高于安慰劑組（88% vs 66%，P=0.0090，圖4）。普樂沙福組在第2個采集日有54%的患者采集到≥5×10⁶/kg CD34＋細胞，而安慰劑組只有14%（P＜0.0001）。

圖3 中國注冊Ⅲ期研究：普樂沙福組達到優(yōu)質(zhì)動員的患者更多

圖4 中國注冊Ⅲ期研究：普樂沙福組達到達標動員的患者更多

◎ 采集時間

普樂沙福組達到優(yōu)質(zhì)動員的時間為2天，而安慰劑組需＞4天才能達到（P＜0.0001）；實現(xiàn)達標動員的時間也顯著短于安慰劑組（1天 vs 2天，P=0.0001，圖5）。

圖5 中國注冊Ⅲ期研究：普樂沙福組

達到優(yōu)質(zhì)動員和達標動員的時間更短

◎ 動員后移植

普樂沙福組較安慰劑組有更多患者成功接受自體造血干細胞移植（88% vs 68%，圖6）。兩組所有接受移植的患者均于移植后10天內(nèi)成功植入中性粒細胞，大部分成功植入血小板。兩組的中性粒細胞和血小板的中位植入時間基本相似。

圖6 中國注冊Ⅲ期研究：

干細胞采集后接受自體造血干細胞移植的情況

◎ 安全性

治療期間未出現(xiàn)死亡事件。僅有1例普樂沙福組患者和4例安慰劑組患者因AE中斷治療。未觀察到意外或嚴重AE。普樂沙福治療相關(guān)AE可見惡心、腹瀉、失眠、頭暈、頭痛、感覺異常、腹痛和嘔吐，但嚴重程度均未達到3級或4級。

NHL優(yōu)質(zhì)動員患者占比48%,普樂沙福在歐洲的探索研究

普樂沙福在歐洲獲批用于動員不佳的非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的增強動員，對于一線動員的應用，目前也有研究進行了探索。PREDICT研究⁷是一項前瞻性、多中心、開放、單臂研究，在歐洲多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病患者中探索普樂沙福聯(lián)合G-CSF的一線動員應用，其中非霍奇金淋巴瘤入組患者中有25例接受至少一劑普樂沙福動員。普樂沙福動員患者中，實現(xiàn)優(yōu)質(zhì)動員患者占比48%,中位采集時間3天；在第2個采集日，44%的患者采集到≥5×10⁶ /kg CD34＋細胞；實現(xiàn)達標動員患者占比80%，中位采集時間1天。

以上研究的結(jié)果提示我們，普樂沙福+G-CSF可以在更短時間內(nèi)讓更多患者達到優(yōu)質(zhì)動員，并且耐受性良好。中國注冊Ⅲ期研究結(jié)果顯示無論是主要終點還是次要終點均與美國FDA注冊Ⅲ期研究結(jié)果相當，表明普樂沙福+G-CSF同樣是中國非霍奇金淋巴瘤患者快速實現(xiàn)穩(wěn)態(tài)動員的優(yōu)選治療方案。

普樂沙福用于搶先干預和二次動員

除了自體造血干細胞移植的一線造血干細胞動員，普樂沙福還被探索應用于搶先干預和二次動員中，前者旨在預防動員失敗，后者則為動員失敗后的挽救治療。研究表明，普樂沙福在搶先干預或挽救治療中均可顯著提高CD34＋細胞采集量，且相較于其他動員方案更具經(jīng)濟成本效益。

搶先干預

2014年EBMT指南推薦單采前監(jiān)測外周血CD34＋細胞計數(shù)，以評估患者動員不佳風險，并考慮對存在風險的患者進行搶先干預從而預防動員失敗⁴。一項研究⁸連續(xù)入選136例需要接受造血干細胞動員的成年多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤患者。2010年1月至2012年10月的患者（n=76）均行常規(guī)普樂沙福+G-CSF動員方案；2012年11月至2014年1月有6例患者接受普樂沙福搶先干預方案（just in time），其中普樂沙福僅應用于G-CSF單用動員失敗高風險患者。結(jié)果顯示，常規(guī)方案組的CD34＋細胞采集量（P=0.007）和優(yōu)質(zhì)動員率（P＜0.001）更高；常規(guī)方案組和搶先干預組的動員失敗率無顯著差異（P=0.60）；搶先干預組的普樂沙福使用劑量（P=0.0002）更小、治療成本（P=0.02）更低，更具經(jīng)濟成本效益。除此之外，目前已有的多項臨床研究數(shù)據(jù)表明，普樂沙福搶先干預可將動員失敗率降至10%以下⁹。

二次動員

普樂沙福美國FDA注冊Ⅲ期臨床研究中，在初始動員后，普樂沙福組有10例動員失敗，安慰劑組有52例動員失敗，這些患者在初始動員嘗試7天后接受普樂沙福挽救治療¹⁰。結(jié)果顯示，通過二次動員方案，普樂沙福組有4例(40.0%)、安慰劑組有33例（63.5%）成功動員到移植所需的最低CD34+細胞采集量（≥2×10⁶/kg CD34+細胞）；中性粒細胞和血小板植入時間與初始動員未失敗患者相似，所有患者在隨訪12個月后移植物耐久性良好；常見的普樂沙福相關(guān)AE為輕度胃腸道癥狀和注射部位反應。以上結(jié)果表明，對于初次動員失敗的非霍奇金淋巴瘤患者，使用普樂沙福+G-CSF進行二次動員有效。