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咱們煎茶猿都知道，AE關(guān)系到試驗用藥的安全性評判，是關(guān)注重點。在實際的臨床試驗中往往會發(fā)生以下幾種情況：①未報告不良事件；②日記卡中記錄不良事件，但是CRF中未記錄；③與其他中心比較某一中心不良事件發(fā)生率過低；④病歷中記錄不良事件，但是在CRF中未記錄；⑤實驗室結(jié)果達到毒性分級，但未報告不良事件。有些研究者GCP意識不夠強，對AE的理解不透徹，所以導(dǎo)致會出現(xiàn)漏報情況，還有些研究者認為AE上報多了，跟藥品的安全性相關(guān)所以出于好心沒有及時報AE。 那么AE的含義是什么呢？GCP第六十八條關(guān)于不良事件(Adverse Event)的定義是：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。 何時開始收集AE？ 從定義上理解，AE一定是發(fā)生在臨床試驗開始后。那么什么時間是臨床試驗開始？這個業(yè)界有兩種不同的理解，一種理解是認為服藥以后才記錄AE，因為定義中表示AE是接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件。另一種理解是認為ICF的簽署為試驗的開始，為了保險起見，一般簽署ICF后發(fā)生的不良的醫(yī)學(xué)事件均記錄AE。 如何監(jiān)查AE？ 怎么避免漏填A(yù)E的現(xiàn)象，首先我們要跟研究者培訓(xùn)什么是AE，如何獲得AE。一般獲得AE的方法有很多種，比如：合并用藥追溯、受試者日記卡、受試者的主訴、研究者開放式的提問、體格檢查、實驗室檢查出現(xiàn)異常有臨床意義的值等。我們要跟研究者強調(diào)不能出現(xiàn)誘導(dǎo)性提問收集AE。收集好了AE就要填寫AE報告表，在填寫不良事件名稱時要盡量填醫(yī)學(xué)診斷，不要填癥狀。 研究者容易漏填的AE，就是試驗期間發(fā)現(xiàn)有新的合并用藥，從合并用藥中追溯出的AE。例如在某次隨訪中，從HIS系統(tǒng)中查出使用了阿奇霉素，合并用藥填寫使用原因是“扁桃體炎”，試驗前并未有扁桃體炎，未填寫AE報告表，遇到這種情況就要請研究者補填A(yù)E報告表。 受試者日記卡上的AE也是研究者容易漏填的，因為受試者日記卡研究者并沒有及時查看，日記卡上有可能記錄了咳嗽、嘔吐等情況，研究者沒有記錄AE。 受試者主訴、研究者提問和體格檢查獲得的AE一般漏填的情況比較少，特別是AE正好發(fā)生在住院期間的，我們可以通過查詢HIS 系統(tǒng)來核實。 實驗室檢查獲得的AE，一般是根據(jù)試驗方案規(guī)定的基線相比較，現(xiàn)在研究者基本上都會在報告單上對異常值進行臨床意義的判斷，如果基線是正常值，治療后異常且研究者判斷為CS，肯定要填A(yù)E表。如果基線值判斷是NCS，治療后變成CS，我們也是需要填寫AE的。關(guān)于實驗室檢查值我們遵從研究者的判斷，但是也要根據(jù)實際情況再進行溝通。上次我到某中心發(fā)現(xiàn)某位受試者ALT基線時40是正常的，訪2時78判斷為NCS，跟負責的研究者溝通，他認為超過兩倍才判斷為CS。我覺得有疑問，后來我又請教了其他兩位研究者，他們根據(jù)受試者的情況一致認為應(yīng)該是CS，后再與該研究者溝通，研究者進行了重新判斷，填寫了AE報告表。 我們還要注意的是，有些AE會采取一定的治療措施，需要填寫臨床試驗合并用藥表。對于有治療藥物的AE，還要注意AE的與合并用藥的時間邏輯關(guān)系了，上次在某中心發(fā)現(xiàn)AE發(fā)生的時間是2017年6月20日，但治療的合并用藥開始時間是2017年6月19日，兩者顯然矛盾，我們要抱著大膽懷疑，小心求證的心態(tài)進行監(jiān)查，后來通過跟受試者確認，原來是研究者將合并用藥開始時間填寫錯了，實際為2017年6月20日開始。合并用藥結(jié)束時間也同樣會出現(xiàn)問題，監(jiān)查過程中也會發(fā)現(xiàn)受試者恢復(fù)正常還在繼續(xù)用藥的情況，這些都是我們監(jiān)查過程中需要注意的，不能光看是否填了，還要看填得正不正確。 還有就是原始記錄中記錄了AE但是CRF沒有記錄，多中心臨床試驗還會出現(xiàn)某中心AE發(fā)生率過低的情況，為避免這些情況的發(fā)生，煎茶猿更要認真仔細，不放過任何蛛絲馬跡啦。 如何記錄AE? AE記錄的內(nèi)容包括AE的名稱、發(fā)生的起止時間、特點、與試驗藥物的關(guān)系、是否為SAE、程度的描述，是否采取了相應(yīng)措施、轉(zhuǎn)歸等。采取的措施包括對原使用藥物是否調(diào)整劑量/停用，采取了哪些醫(yī)療措施？AE的結(jié)局是什么？如果期間有停用藥物還需要跟發(fā)放回收表再核對一致性。如果為SAE，根據(jù)GCP規(guī)定若發(fā)生SAE，研究者除了立即對受試者采取適當治療措施的同時，還要求在24小時內(nèi)向藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會報告，并在報告上簽名及注明日期。大規(guī)模臨床試驗的SAE還需要立即向參加試驗的所有中心通報，以使其他研究者提高警惕。需要注意的是，無論是否為SAE，研究者均應(yīng)認真對待，確保所有發(fā)生AE的受試者均得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護。 我們要注意有關(guān)AE的醫(yī)學(xué)文件均應(yīng)記錄在原始文件中，包括實驗室檢查的申請單（如：X線檢查、心電圖等）和檢查結(jié)果報告單。 AE隨訪時間結(jié)束點是什么時間？ 一般認為AE是隨訪到試驗結(jié)束為止；若試驗方案有規(guī)定，則以方案規(guī)定的結(jié)束點為止。若是實驗室指標異常，則需每2周隨訪1次，直至正常。需要注意的是，不管方案有無要求，研究者有責任對不良事件進行治療或跟蹤，跟蹤直至有最終結(jié)局。但是我們監(jiān)查經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，受試者出組后就很難繼續(xù)跟蹤AE的結(jié)局了，這個就需要我們跟研究者溝通，請研究者繼續(xù)打電話給受試者，讓受試者感受到研究者的關(guān)愛，能繼續(xù)隨訪。 現(xiàn)在不是每個參加醫(yī)院都配備CRC，上述內(nèi)容為未配備CRC發(fā)生的情況。所以我們煎茶猿的擔子非常重，我們在各中心啟動入組前，啟動會上對所有參加臨床試驗的研究者進行培訓(xùn)，使每位研究者都熟悉AE的獲取與報告，確保對AE不忽視、不遺漏，在試驗過程中科學(xué)、及時、準確地處理每一個AE。除此之外還要求煎茶猿對各參加醫(yī)院能及時監(jiān)查，發(fā)現(xiàn)問題及時解決，剛開始入組時最好能定時召開項目交流會，對發(fā)現(xiàn)的問題及時反饋解決，避免其他中心存在同類問題，對發(fā)現(xiàn)存在不規(guī)范的地方，對相關(guān)的研究者進行再培訓(xùn)，爭取把問題扼殺在搖籃中。 摘自《藥物臨床試驗網(wǎng)》 |
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