Rett 綜合征的治療
Rett綜合征至今無特異性的治療手段,目前主要靠康復(fù)與對癥處理。左旋肉堿對某些患兒的癥狀會有所改善。下面介紹與治療與護(hù)理相關(guān)的幾個問題。
一、左旋肉堿
左旋肉堿是為體內(nèi)的一種載體,可將中長鏈脂肪酸運(yùn)輸?shù)骄€粒體內(nèi)進(jìn)行燃燒而產(chǎn)生人體所需的能量。主要分布于心肌﹑骨骼肌﹑肝臟中。動物中以羊肉含量最高,其次是牛肉﹑豬肉。牛奶﹑雞肉﹑雞蛋中含量均較低,植物含量極微。左旋肉堿作為重要的食品營養(yǎng)強(qiáng)化劑,由于安全性高,已在營養(yǎng)﹑醫(yī)療﹑畜牧等方面得到廣泛應(yīng)用。
90年代國外研究人員進(jìn)行了Rett綜合征的左旋肉堿治療觀察,在服藥(100mg/kg/日)8周后,70%的患者生活質(zhì)量改善,在運(yùn)動能力﹑眼對眼交流﹑注意力﹑語言﹑精神狀態(tài)、情緒等均有不同程度的好轉(zhuǎn),副作用不明顯,只有少數(shù)患者出現(xiàn)大便次數(shù)增加﹑尿有異味等。近年來,國外學(xué)者在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)左旋肉堿對老鼠的腦損傷有保護(hù)作用。國內(nèi)患兒也進(jìn)行了左旋肉堿的治療,部分癥狀有所改善。但該藥并非根本性治療手段,不可能完全治愈本病。
二、Rett綜合征的驚厥與治療
部分Rett綜合征患兒在病程的第II、III期會出現(xiàn)驚厥,表現(xiàn)的形式多種多樣,如肢體的抽搐、雙眼上翻、愣神等。但家長有時會把Rett綜合征患兒特有的重復(fù)性行為如屏氣、過度換氣、抽動、扭動、抖動等與驚厥相混淆;有時真正的驚厥又不被認(rèn)識。長程視頻腦電圖可以區(qū)別哪些是異常的行為,哪些是癲癇發(fā)作。Rett綜合征患兒多有腦電圖異常,表現(xiàn)為慢波背景或陣發(fā)性慢節(jié)律及癇樣放電。有些患兒既有腦電圖癇樣放電,又有確定的驚厥發(fā)作,有些患兒沒有驚厥發(fā)作,而只有腦電圖異常。對于有驚厥發(fā)作的患兒給予抗癲癇藥物治療,可使大部分患兒驚厥得到控制。醫(yī)生會根據(jù)臨床發(fā)作類型及腦電圖特點(diǎn)來選擇抗癲癇藥物的。對于無驚厥發(fā)作而只有腦電圖異常的患兒可暫不用抗癲癇藥。
三、便秘
便秘是Rett綜合征最常見的胃腸道問題,見于85%左右的Rett綜合征患兒。便秘是由多種因素造成的,如不及時處理,會使部分患兒表現(xiàn)出不適、焦慮、咬手,甚至導(dǎo)致糞便阻塞腸道(腸梗阻)。
便秘首先要加以預(yù)防,制定合理的飲食方案,增加液體及高纖維食品的攝入。進(jìn)食有軟化大便作用的蔬菜和水果,如獼猴桃,梨,梅干,杏,南瓜等;限制有可能引起便秘的
食物,如蘋果汁,白米,烹調(diào)后的胡蘿卜等。未加工過的粗糧可以減少便秘,但要同時補(bǔ)充充足的液體。訓(xùn)練患兒每日定時排便的習(xí)慣,對于預(yù)防便秘非常重要。
如果已經(jīng)出現(xiàn)便秘,可以采取以下措施:①鼓勵患兒每天吃綠色蔬菜和水果。②進(jìn)食高纖維食品,如面包和谷類,加工過的燕麥片,生的水果和蔬菜,豆類,堅果和爆米花等等,但如果有咀嚼困難則要小心。③增加液體的攝入,如牛奶,果汁等飲料,湯或白開水都可以。④栓劑可偶爾應(yīng)用,但長期應(yīng)用通常效果不好。⑤應(yīng)用瀉藥,如蓖麻油有時可能有效。⑥灌腸劑對清除腸道內(nèi)的糞便是有好處的,但不建議常規(guī)使用。⑦按摩也可以緩解便秘,可作為綜合治療手段的一部分。
便秘是Rett綜合征比較棘手的問題,由于便秘的形成經(jīng)歷了很長時間,因此完全緩解也需要一段時間。應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的建議制定個體化治療方案,堅持長期治療。
四、睡眠
睡眠異常在Rett綜合征患兒中很常見,并且反復(fù)出現(xiàn),有的可能要持續(xù)至中年或更晚。為改善患兒的睡眠可采取以下方法:①制定規(guī)律的睡眠時間表,每天按時睡眠,按時起床,包括周末。②睡覺前不進(jìn)行劇烈的活動。③鼓勵患兒自己單獨(dú)睡覺。④患兒晚間醒來時,盡量減少對她的干預(yù)。⑤藥物:有研究顯示褪黑素對改善患兒的睡眠效果很好,其他藥物還包括鹽酸阿米替林、水合氯醛等。
改變患兒的睡眠習(xí)慣很難。如果睡眠問題已經(jīng)存在很久了,不太可能在數(shù)周內(nèi)得到改善。形成良好的睡眠習(xí)慣需要耐心、努力和堅持。
以下是Rett綜合征患兒父母提供的一些的建議:白天多鍛煉;乘車出去兜風(fēng);睡前吃點(diǎn)東西,比如熱牛奶,但不要吃糖果。聽輕音樂或放松的磁帶;洗個熱水澡或腹部放一個溫水瓶;安靜的談話以使患兒平靜下來;睡前舒適的按摩;蓋個柔軟的毯子,或者腳上穿上柔軟的短襪。
至于這些方法哪個有用,對每個孩子可能并不一致,需要針對不同的患兒和不同的情況采用不同的方法,但是需要強(qiáng)調(diào)的是一定要有耐心、細(xì)心和毅力。
五、哭喊
哭喊是Rett綜合征患兒的一種交流方式,哭喊是有目的的,它可能是生氣、悲傷、困惑或疼痛的信號,患兒哭喊時,也許她是想告訴你什么事情,需要仔細(xì)觀察她的需求,緩解她的痛苦,一定不要認(rèn)為只是由于她是Rett綜合征,她才哭喊。盡量和她進(jìn)行交流。作為父母還要明確患兒有沒有軀體的不適,比如是否有便秘,腸道漲氣,有無尿路感染,月經(jīng)的經(jīng)前期緊張與經(jīng)期疼痛等。
六、月經(jīng)問題
Rett綜合征女孩的月經(jīng)雖然可能要晚些,但到了一定年齡,會出現(xiàn)月經(jīng),國外的建議是應(yīng)用避孕藥來調(diào)節(jié)月經(jīng)周期,使周期維持在2-3個月一次。有月經(jīng)周期后要注意經(jīng)期的衛(wèi)生,同時要注意月經(jīng)疼痛可能也會導(dǎo)致情緒等方面的變化。
七、其他
過多的口水和流涎是Rett綜合征患兒的常見問題,尤其是那些口腔閉合有困難的孩子。檸檬和香草的味道可能會刺激嘴唇閉合。如果流涎非常嚴(yán)重時,可以服用安坦。還可以咨詢耳鼻喉專家,看是否需要手術(shù)治療。
磨牙是一個令人頭痛的問題。國外的一些Rett綜合征患兒的父母的經(jīng)驗(yàn)是按摩下頜可以緩解磨牙;用牙科矯形器械也可以取得某些效果;抗焦慮藥物有所幫助。還有的父母采取給患兒一些軟毛巾之類的東西讓她咀嚼。當(dāng)恒牙萌出以后磨牙會明顯減少。
Rett綜合征患兒體溫調(diào)節(jié)有問題,有時不能保持體溫;而有時又會出現(xiàn)發(fā)熱?;純航?jīng)常是手腳冰涼,保溫對她們很重要,可以穿上襪子或蓋個柔軟的毯子。
八、康復(fù)治療
理療,職業(yè)治療,水療與音樂治療等對改善患兒癥狀,保持肢體的功能非常重要。
Rett綜合征
Rett 綜合征是由奧地利醫(yī)生Andreas
Rett于1966年首先報道的,并因此而得名。但當(dāng)時Rett醫(yī)生的報道,并沒有引起廣泛的重視。真正使這種疾病得到國際醫(yī)學(xué)界重視的,得益于一位瑞典醫(yī)生Bengt
Hagberg。在近20年的臨床工作中,Hagberg醫(yī)生對病人資料進(jìn)行了認(rèn)真的分類整理,并于1983年以“Rett綜合征”為名在國際刊物上報道了他們當(dāng)時收集的35例病人。“Rett綜合征”這一疾病名稱被正式確立下來后,國際上曾組織過多次以這一疾病為專題的研討會。從臨床表現(xiàn)、發(fā)展過程到診斷標(biāo)準(zhǔn),人們對這一疾病的認(rèn)識越來越深入。1987年,北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科首先報道了中國的Rett綜合征病人,至今以診治病人上百例。
Rett綜合征臨床表現(xiàn)與分期
Rett綜合征的臨床表現(xiàn)有一定的階段性,共分為四期:
Ⅰ期 發(fā)病早期停滯期(Early-onset
stagnation)。從6~18個月起,可持續(xù)數(shù)周到數(shù)月。由于癥狀剛出現(xiàn),容易被家長忽視。患兒可出現(xiàn)眼的注視減少,對玩具的興趣減低,學(xué)習(xí)和運(yùn)動能力均較差,頭圍增長緩慢,有孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)。部分患兒可能存在喂養(yǎng)困難,睡眠節(jié)律紊亂,部分患兒可能有過多的雙手的活動,從9-12個月始,發(fā)育停滯變得越來越明顯。
Ⅱ期 發(fā)育快速倒退期(Rapid developmental
regression)。從1~3歲起,可持續(xù)數(shù)周到一年。多為漸進(jìn)性的,也可快速進(jìn)展。出現(xiàn)清醒狀態(tài)下的手的刻板動作,常包括搓手、絞手、拍手、洗手樣動作、吸吮手指、單手的手指搓動等,入睡后消失。呼吸節(jié)律異常,如陣發(fā)性的過度通氣、屏氣、呼吸頻率增快等,入睡眠后消失。逐漸出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn),運(yùn)動困難。睡眠紊亂變得更加明顯;情緒不穩(wěn)定、易怒;頭圍的增長更加緩慢。大約有一半的患兒出現(xiàn)驚厥。
Ⅲ期 假性穩(wěn)定期(Pseudostationary
period)。從4~7歲起,臨床表現(xiàn)相對穩(wěn)定,可持續(xù)數(shù)年到十年。手的失用、運(yùn)動障礙和驚厥表現(xiàn)得更為突出,然而孤獨(dú)癥樣行為、情緒的異常得到改善,她們對自己的周圍環(huán)境表現(xiàn)出一定的興趣,個人的反應(yīng)能力、注意力、交流能力也有一定程度的恢復(fù)。
Ⅳ期 晚期運(yùn)動惡化期(Late motor deterioration)
。5~15歲至成年。最突出的是活動減少,一些患兒失去行走能力,但交流、認(rèn)知功能及手的技能不再倒退,手的刻板動作較前減少。由于肌張力異常,脊柱側(cè)彎表現(xiàn)得較為突出,可以有四肢末梢的萎縮和畸形,雙足/手的變小,髖關(guān)節(jié)脫位、屈曲位膝關(guān)節(jié)的半脫位、踝關(guān)節(jié)的攣縮等,骨折也常有發(fā)生,最終需依靠輪椅生活。
Rett綜合征患兒從發(fā)病起,日常生活及大小便不能自理,另外,便秘、磨牙、睡眠問題也常常困擾著患兒和家長。
Rett綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)
Rett綜合征主要依靠臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷,并分為典型和不典型兩類,符合下列標(biāo)準(zhǔn)的為典型的Rett綜合征。
必須標(biāo)準(zhǔn):
1. 產(chǎn)前和圍生期正常
2. 生后6個月精神運(yùn)動發(fā)育正常,也可以生后即發(fā)育落后
3. 出生時頭圍正常
4. 出生后頭圍增長緩慢
5. 6個月-2歲半喪失已獲得的有目的的手的技能
6. 手的刻板動作,如絞手、拍手、咬手、搓手等
7. 社會交往能力的下降,交流障礙,喪失已獲得的語言,認(rèn)知功能受損
8. 運(yùn)動障礙。
支持標(biāo)準(zhǔn):
1. 覺醒時呼吸異常
2. 磨牙
3. 嬰兒早期睡眠異常
4. 與肌肉的廢用和肌張力不全相關(guān)的肌張力異常
5. 周圍血管運(yùn)動異常
6. 兒童期進(jìn)行性脊柱側(cè)彎或后凸
7. 生長遲緩
8. 雙足萎縮、發(fā)涼,雙手細(xì)小
排除標(biāo)準(zhǔn):
1. 內(nèi)臟器官增大或其他蓄積性疾病的體征
2. 視網(wǎng)膜病變或視神經(jīng)萎縮、白內(nèi)障
3. 產(chǎn)前或圍生期腦損傷
4. 存在其他代謝性或進(jìn)行性神經(jīng)病變
5. 由嚴(yán)重的感染或頭部外傷而引起的神經(jīng)病變
不典型Rett綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:
必須標(biāo)準(zhǔn):至少具有以下6項(xiàng)指標(biāo)的3項(xiàng)
1. 在嬰兒晚期或兒童早期喪失(或部分喪失)已獲得的手的精細(xì)功能
2. 喪失已獲得的語言(單詞/句子/兒語)
3. 手的刻板動作
4. 早期出現(xiàn)的交流能力的異常
5. 頭圍增長緩慢,小于2SD(即使仍在正常范圍內(nèi))
6. Rett綜合征的臨床特征:倒退期(II期)后接觸與交流能力有一定的恢復(fù)(III期),而不是整個學(xué)齡期與青春期緩慢的神經(jīng)運(yùn)動功能倒退
支持標(biāo)準(zhǔn):至少具有以下11項(xiàng)中的5項(xiàng)
1. 呼吸異常(過度通氣和/或屏氣)
2. 吹氣/吞咽空氣
3. Rett綜合征特征性的咬牙
4. 步態(tài)失用
5. 脊柱側(cè)彎/后凸
6. 下肢神經(jīng)系統(tǒng)異常
7. 腳小,青紫/涼,自主神經(jīng)/營養(yǎng)異常
8. 特征性的Rett綜合征的腦電圖異常
9. 自發(fā)地突然地大笑/尖叫
10. 知覺異常/遲鈍
11. 眼睛注視
排除標(biāo)準(zhǔn):同典型Rett綜合征
根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn),不典型Rett綜合征又分為頓挫型、保留語言功能型、晚發(fā)倒退型、先天性、早發(fā)驚厥型。
MECP2基因
Rett綜合征的病因是什么?經(jīng)過科學(xué)家們多年的努力,證實(shí)Rett綜合征是由位于X染色體上的MECP2?。谆Y(jié)合蛋白2)基因突變造成的。世界多個國家的研究人員報道了這一發(fā)現(xiàn),在我國的Rett綜合征患兒中同樣發(fā)現(xiàn)存在這一基因的突變。
MECP2基因編碼合成的蛋白叫作甲基化結(jié)合蛋白2(MeCP2蛋白),它具有抑制其它基因表達(dá)的功能。MECP2基因突變后喪失了調(diào)節(jié)其它基因表達(dá)的功能,這樣本該被MeCP2抑制的基因在錯誤的時間與部位表達(dá),造成了神經(jīng)功能的異常。通過對Rett綜合征病人大腦的分析,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)他們腦內(nèi)神經(jīng)元之間的聯(lián)系比正常人要少,推測MECP2基因突變可能影響了神經(jīng)元之間的聯(lián)系的建立,從而導(dǎo)致一系列的神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀與體征。
Rett綜合征的遺傳問題
在我們對Rett綜合征的診治與隨訪過程中,患兒家長最常提出的問題之一就是我們能不能再生一個孩子?下一個孩子會不會再得Rett綜合征?如果再生一個男孩是不是就沒問題了?怎樣預(yù)防Rett綜合征的發(fā)生?
要回答上述問題,首先要簡單介紹Rett綜合征的遺傳特點(diǎn)。研究顯示大約99.5%的病例為散發(fā)的,是由新的MECP2基因突變而來,只有0.5%~1%有家族史,也就是說100~200個病人中,有1個是由家族遺傳而來的。國內(nèi)的情況是這樣的,我們在2004年對我國66例患兒進(jìn)行了隨訪,生了第二胎、第三胎的家庭共23個,男孩、女孩合計27人,其中9例患兒有姐妹11人,年齡1~24歲,平均16.3歲,13例患兒有兄弟14人,年齡2~19歲,平均10.7歲,只有1例有一兄一妹,其兄于生后第二天因“營養(yǎng)不良”死亡,妹妹4歲。在存活的26人中,只有1人曾于5歲時發(fā)熱抽搐1次,其余均無神經(jīng)系統(tǒng)疾病,無1例有Rett綜合征的表現(xiàn)。需要強(qiáng)調(diào)的是上述結(jié)果雖然顯示下一胎再患Rett綜合征的風(fēng)險較小,但并非無風(fēng)險,畢竟0.5%~1%的患兒是由家族遺傳而來。
如果生一個男孩是不是就沒有問題了呢?并非如此。盡管Rett綜合征絕大多數(shù)為女孩,但男性Rett綜合征時有報道,我們也有符合RTT的診斷標(biāo)準(zhǔn)的男孩。另外,還有一個值得重視的現(xiàn)象是有MECP2基因突變的男孩,不僅可表現(xiàn)為Rett綜合征,還可表現(xiàn)為其它的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如嬰兒期嚴(yán)重腦病、X連鎖的智力低下/進(jìn)行性痙攣、Angelman綜合征、精神疾病等。男孩的MECP2基因突變大多由家族遺傳而來的。所以,重要的是母親是不是有MECP2基因突變,如果有,那么不管生男生女,每一胎都有大約50%的機(jī)率患病。
我們曾遇到過因?yàn)楹⒆踊剂薘ett綜合征,孩子的父親要與妻子離婚,認(rèn)為是妻子有問題。早期醫(yī)學(xué)界也曾推測是母系遺傳,而進(jìn)一步的研究使Rett綜合征的遺傳問題越來越清楚。多個研究顯示在散發(fā)的Rett綜合征患兒中,突變的MECP2基因大都位于來源于父親的X染色體上,例如德國的Trappe等研究了27例散發(fā)的Rett綜合征患兒,其中26例突變的MECP2基因位于父親來源的X染色體上,父親本身X染色體上的MECP2基因正常,傳給胎兒時發(fā)生突變。由于父親的X染色體只遺傳給女兒,也就是為什么Rett綜合征多發(fā)生在女孩的原因。這些患兒的發(fā)病與母親沒有關(guān)系。只有0.5%~1%有家族史的患者,可能是由母親遺傳而來的,所以有遺傳史的家庭應(yīng)檢查母親有無MECP2基因突變,而大部分的Rett綜合征患兒為散發(fā)的,其發(fā)病與母親無關(guān)
遺傳性疾病的預(yù)防主要依靠遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷,由于大部分Rett綜合征病例為散發(fā)的,所以產(chǎn)前診斷的開展目前并不普遍。
感謝包醫(yī)生
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